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高血糖的“代谢记忆”(1)
作者：高血糖 糖尿病 胰岛素 高血压 转贴自：未知 点击数：652
目前,全球糖尿病患病率不断增加,糖尿病已成为危害人类健康的第三大慢性非传染性疾病,其慢性并发症是致盲、致残、致死的主要原因。如何预防及治疗糖尿病及其并发症是医学界责无旁贷的首要任务之一。大型临床随机试验显示,早期强化血糖控制可降低糖尿病并发症发生率,包括微血管病变和大血管病变,而糖尿病患者若长期处于高血糖状态后,即使血糖水平降低,仍易发生糖尿病相关并发症,这种现象称为“代谢记忆(metabolic memory)”。 A “代谢记忆”与糖尿病并发症 具里程碑意义的糖尿病控制和并发症试验(DCCT)比较了强化胰岛素治疗(使用胰岛素泵,或者每日注射3次或3次以上胰岛素)和传统治疗方法(每日注射1或2次胰岛素)对1型糖尿病患者慢性并发症发生发展的影响。主要结果显示:与传统治疗比较,强化治疗使总体糖化血红蛋白(HbAlc)水平下降约2%(9%对7%),使糖尿病视网膜病变进展率降低76%,微量白蛋白尿发生率降低39%,白蛋白尿发生率降低54%,临床神经病变发生率降低60%,表明血糖控制可减少糖尿病微血管并发症。 在1441例完成DCCT试验的患者中,93%参与了糖尿病干预和并发症流行病学研究(EDIC)。截至2003年,在为期10年的随访中,先前强化治疗组的微量白蛋白尿和临床白蛋白尿发生率分别比传统治疗组降低了59%和84%。长期随访结果表明,先前强化治疗组的视网膜病变、蛋白尿、高血压、神经病变和心血管事件的发生率均低于传统治疗组,这种差异并不能归因于在DCCT试验中两组的血糖值不同,因为在EDIC随访的第5年,两组的HbAlc水平已没有明显差异了(8.1%和8.2%),因此,高血糖存在“代谢记忆”现象可能与先前传统治疗组平均推迟了6.5年才开始强化治疗有关。EDIC研究首次指出,先前强化治疗组比传统治疗组能获得不随HbAlc水平变化的持久益处。 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及其后续研究也得出了类似结论。所有参加UKPDS强化治疗的2型糖尿病患者根据初诊时的空腹血糖(FPG)水平被分为低FPG组(<7.8 mmol/L),中等FPG组(≥7.8 mmol/L,<10.0 mmol/L)和高FPG组(≥10.0 mmol/L)。结果显示,低FPG组和中等FPG组的糖尿病相关死亡率、全因死亡率、周围血管病变和微血管并发症发生率均低于高FPG组,此外,低FPG组心肌梗死并发症发生率也低于高FPG组,即使随着病情发展两组患者血糖值升高率相同也是如此。根据推测,低FPG组和中等FPG组患者确诊时间比高FPG组早2~5年,其开始治疗时间也相应提前,因此,2型糖尿病患者同样存在“代谢记忆”效应,早期开始血糖控制也有长久益处。 B “代谢记忆”的机制 虽然长期高血糖对糖尿病微血管病变发展的影响已十分明确,但其机制尚未明确。Ihnat MA和Ceriello A等提出以下假说:细胞内高血糖诱导线粒体过量产生超氧化物,这是糖尿病并发症发病机制的第一步也是最重要的一步,随后激活多元醇通路和氨基己糖通路,晚期糖基化终末产物(AGE)形成增多,蛋白激酶C和核因子-γB(NF-γB)被激活。在高血糖环境中线粒体蛋白糖基化,诱导线粒体产生过量超负氧离子。在这种情况下,即使高血糖得到纠正,糖化的线粒体继续产生过量超负氧离子,活化上述与糖尿病并发症发生有关的通路,限制超氧化物的产生可以抑制上述通路也证实了该假说。因此,线粒体在“代谢记忆”效应中可能具有重要作用,而这个假说可能是导致“代谢记忆”现象的原因。 氧化应激和硝化应激(nitrative stress)与“代谢记忆” 体外实验表明,氧化应激可能与“代谢记忆”效应有关。人的脐静脉内皮细胞在高糖环境中培养14天后在正常葡萄糖水平下培养7天,自由基和还原型辅酶Ⅰ(Ⅱ)氧化酶大量产生的现象在正常葡萄糖环境下仍持续。体内试验也得到类似结论,初发糖尿病鼠在血糖得到控制后,氧化应激和一氧化氮(NO)的水平与正常小鼠相似,但病程6个月的糖尿病鼠才开始控制血糖,则其水平明显高于正常小鼠。 硝化应激,尤其是高度活性的氧化剂过氧化亚硝酸盐在糖尿病和糖尿病并发症的发病机制中起重要作用。糖尿病鼠在持续6个月的较差血糖控制(GHbA
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