血压、血脂及血糖的综合异常构成了代谢综合症(MS)。其中血脂紊乱主要为高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低及高甘油三酯(TG)血症,血糖紊乱表现为糖耐量受损(IGT)或糖尿病,而血压异常体现在血压>130/80 mmHg。在过去的5~10年中,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙通道阻滞剂(CCB)已确立了其降压药物的地位,并对MS,特别是糖代谢异常患者显示出较好的器官保护作用,因此目前已广泛用于临床高血压及糖尿病肾病的治疗。
CCB 代谢异常者应用CCB的优势 目前,用于高血压治疗的CCB均以长效、副作用低、服用方便而被广泛地应用于临床,如氨氯地平、非洛地平缓释剂、硝苯地平控释剂和拉西地平等。MS患者存在血管功能及结构的紊乱,对此类伴有代谢异常的高血压患者应用CCB有如下优点: 1. 保护内皮 CCB具有良好的改善内皮功能、抑制平滑肌增生的作用。特别是长效CCB,对内皮具有明显的保护作用,可使高血压患者对Ach和L-NMMA的血管反应正常化。 2. 抗动脉粥样硬化 动脉内钙离子的超负荷是动脉粥样硬化形成的重要因素之一。大量基础研究表明,CCB对多种动物(大鼠、家兔、猴)的动脉粥样硬化具有良好的影响,且对糖脂代谢无不利影响。CCB抗粥样硬化的作用与血压降低不平衡,因而其可能具有超越降压的血管保护作用。 3. 对缺血性肾病有益 基础研究发现,长效CCB降低全身系统血压的效果较好,对肾小球入球小动脉的舒张作用优于对出球小动脉的扩张作用,能明显增加肾脏血流、降低肾血管阻力、增加肾小球滤过率(GFR)、改善肌酐清除率,特别适用于伴有缺血性肾病的高血压患者。 4. 对合并代谢异常者作用明确 ALLHAT亚组研究结果表明,高血压伴MS的患者接受CCB、ACEI或利尿剂(氯噻酮)长期治疗6年,对终点事件(降低致死及非致死性冠心病)的影响是一致的。 VALUE研究显示,CCB组(氨氯地平)新发糖尿病的比例高于ARB组(缬沙坦)。该研究主要负责人Julius教授就这一结果的原因进行了分析:由于体内压力感受器的作用,药物治疗使血压下降的同时可能会引起反射性交感神经兴奋性增强。交感神经活性的升高也就意味着胰岛素敏感性的下降。所以,虽然氨氯地平可扩张外周血管,但同时激活交感神经,抵消了其对胰岛素敏感性的增强作用,最终表现为对糖代谢的中性影响。此外,虽然缬沙坦组新发糖尿病危险降低,但这并不说明氨氯地平增加了糖尿病危险。从循证医学角度分析,二氢吡啶类CCB并不增加IR。ALLHAT和IDNT研究均已证实,氨氯地平可安全用于糖尿病伴或不伴肾病患者的降压治疗。因此,CCB仍然是糖尿病伴高血压患者可选择的药物。CCB在高危患者、特别是MS患者中的应用是安全的。
ARB和ACEI ARB与ACEI应用于MS的可能性 1.保护血管
代谢紊乱的过程重点体现在血管结构及功能的异常。ARB 对血管具有较好的保护作用,通过抑制血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体激活血管紧张素Ⅱ2型(AT2)受体,AT2受体激活后可通过内皮细胞来源的缓激肽及前列腺素的释放进而介导血管扩张剂一氧化氮(NO)的生成。临床研究发现,ARB及ACEI可使高血压患者对乙酰胆碱(Ach)和NO合酶抑制剂L-单甲基精氨酸(L-NMMA)的血管反应正常化。
高血压患者血管平滑肌增生引起的血管壁增厚,是导致动脉粥样硬化和血管狭窄的重要因素。ARB能使血管紧张素Ⅱ和内皮素介导的血管增殖反应减弱从而逆转高血压血管中层肥厚,并使中层厚度与血管腔比值下降,起到血管保护作用。
2.预防糖尿病
MS的核心是IR。血管紧张素Ⅱ的激活使胰岛血流增加、氧化应激增强、交感活性增加、脂肪合成增多,从而产生高胰岛素血症及IR。
ARB可激活过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的配体,诱导PPAR-γ的活性,从而达到改善MS、防治2型糖尿病的目的。临床研究发现,替米沙坦80 mg /d是治疗高血压的常规剂量,相应的血浆浓度已达到PPAR-γ活化所需的药物浓度,因此用于降压治疗的剂量有可能产生额外的胰岛素敏感性方面的正性作用。
对于ACEI类药物,HOPE研究证实,心血管高危患者使用雷米普利可使新发糖尿病危险减少34%。此外,ARB及ACEI均已被证实可降低代谢紊乱者的卒中危险。
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