血脂异常与动脉粥样硬化(AS)性疾病密切相关。现已形成共识,血液中低密度脂蛋白(LDL)滞留于动脉内膜下层,是AS始动和进展的必要条件。大量临床试验一致证实,降低血浆LDL-胆固醇(LDL-C)水平,可显著降低冠心病发病率和死亡率。因此,各国指南都明确提出,降低LDL-C是降脂首要目标。

    胆固醇相关研究在推动医学基础与临床进展方面已经取得了巨大成就,但也一直存有争议。2008年血脂临床研究尤为引人关注,也引起了广泛争议。

    “ENHANCE”受挫之疑团

    ENHANCE研究(依折麦布联合辛伐他汀促进家族性高胆固醇血症患者动脉粥样硬化消退作用研究)表明,辛伐他汀+依折麦布组较辛伐他汀组LDL-C平均水平多降低16.5%,然而,治疗后两组间不论是总平均颈动脉内膜中膜厚度(IMT),还是颈总动脉、颈动脉窦、颈内动脉或股动脉的平均IMT均无显著差异。该结果与预期相反,引发了众多有关调脂治疗的争议。 

    对ENHANCE研究结果的质疑大致有3点:①研究采用的测量技术不足以反映AS病理改变;②混杂因素的干扰使依折麦布虽可降低LDL-C及高敏C反应蛋白(hsCRP)水平,但未能显示出其抗AS的血管益处;③受试人群为低危患者,限制了两种干预方法显示差异的可能。

    AS的典型病理特征是由脂质核心和纤维帽组成的斑块。由于超声检测技术无法准确测定动脉内膜厚度,只能将动脉内膜与中膜厚度合并测定IMT。然而,动脉中膜增厚并不能反映AS,是动脉硬化的表现。所以,目前超声检测IMT值的生物学意义尚不清楚。

    依折麦布主要通过减少肠道吸收胆固醇来降低LDL-C,有人怀疑降低LDL-C机制不同的药物心血管益处不同。然而,半个世纪以来的研究提示,这种怀疑无任何根据,通过饮食控制或外科手术降低LDL-C,都能减少心血管事件的发生。

    选择了不适合的受试人群很可能是ENHANCE研究获阴性结果的原因,研究者设计试验时,并没有规定IMT的纳入标准,且假定家族性高胆固醇血症患者的IMT一定是增厚的。然而,受试人群既往普遍接受他汀或多种药物联合治疗,其IMT较正常人并无增厚。进入研究前的长期治疗也可能改变了患者的斑块性质,使斑块内脂质缺失,因此降脂疗效难以通过IMT变化反映出来。

    “SEAS”浪涌之平复

    辛伐他汀和依折麦布治疗主动脉瓣狭窄患者研究(SEAS)表明,与安慰剂相比,辛伐他汀+依折麦布(40/10mg)治疗没有显著减少主动脉瓣狭窄但无冠心病患者的主要终点事件,次要终点中也仅有冠状动脉旁路移植术(CABG)需求显著减少。

    该研究的中性结果很可能是其秉承的假说即采用降脂治疗主动脉瓣狭窄不成立。以往研究观察到,他汀类降脂治疗主动脉瓣狭窄有明显益处。然而,以往研究受试者都患有高脂血症,提示并存血脂异常的主动脉瓣狭窄患者才是能够从这种治疗中获益的人群。降脂治疗的目的是降低患者心血管疾病风险。鉴于降脂治疗不会对主动脉瓣狭窄产生不良影响,对于那些需要降脂的高危险人群,仍应积极治疗。

    SEAS试验中接受强化降脂治疗的患者癌症发生率和死亡率升高,这是一个老问题。许多研究反复证实,强化降脂并不会使癌症发生增加,而且综合分析3项应用新型降脂药依折麦布的临床试验也表明,依折麦布长期治疗不会增加癌症发生率。

    “JUPITER”星耀之征途

    JUPITER 研究(瑞舒伐他汀疗效评估干预研究)结果显示,瑞舒伐他汀治疗组主要终点发生相对危险降低44%。该研究提示,“健康”人群服用瑞舒伐他汀能降低心血管疾病发生和死亡风险。然而,该研究受试者平均年龄为66岁,体质指数中位值为28.3kg/m2,多数为肥胖者,且合并高血压或代谢综合征,这一人群可视为中度高危者。这组人群确有可能从强化降脂中获益, JUPITER研究确实验证了这种推论。同时也再次证实,在一定范围内,LDL-C越低越好。

    该研究的发表有可能会对心血管病一级预防指南的重新评价产生影响。《新英格兰医学杂志》同期发表述评指出,对120例患者治疗1.9 年, 可预防1次心血管死亡、心肌梗死或卒中,且还需考虑瑞舒伐他汀组糖化血红蛋白显著升高和糖尿病发病率增加对此益处的影响。他汀类药物在一级预防中的地位取决于药物疗效、长期安全性和花费能否达到令人满意的平衡。

    JUPITER 是第一项将hsCRP升高作为入选条件的前瞻性、随机对照临床干预试验。然而,该研究并未比较测定和未测定CRP的受试者,同时没有比较CRP和其他心血管危险因素的作用,更没有比较CRP>2 mg/L和<2 mg/L的人群以及不同CRP人群的疗效差异。基于现有资料,在人群中推广CRP筛查还为时过早。对于依照现行指南评估为中危的人群,若能准确检测hsCRP,可能对判定其中部分需进行降脂治疗者有一定帮助。（来源：中国医学论坛报）